La reazione di Goldberg prende il nome dalla chimica di origine russa Irma Goldberg che la descrisse per la prima volta nel 1906. Si tratta di una reazione catalizzata dal rame tra alogenuri arilici e ammine o ammidi aromatiche che danno rispettivamente arilammine o arilammidi in presenza di basi.
Irma Goldberg condusse le sue prime ricerche presso l’Università di Ginevra dove conobbe e sposò il chimico tedesco Fritz Ullmann con il quale studiò l’uso del rame come catalizzatore per la preparazione di un derivato fenilico dell’acido tiosalicilico, un processo noto come reazione di Ullmann in cui si ottengono composti diarilici o poliarilici per condensazione di alogenuri arilici ad eccezione dei fluoruri arilici o per reazione di alogenuri arilici con anilina o fenolati.
La reazione di Goldberg è una N-arilazione delle ammidi catalizzata dal rame, è un’importante trasformazione nella sintesi organica che, negli ultimi anni ha assunto una particolare importanza per la costruzione di prodotti farmaceutici e di chimica fine.
Prodotti e reagenti nella reazione di Goldberg
Una tipica reazione di Goldberg prevede la reazione dell’anilina o di un’anilina N-sostituita con un alogenuro arilico in ambiente basico. Un esempio della reazione di Goldberg è dato dall’accoppiamento tra l’anilina e l’acido 2-clorobenzoico in presenza di idrossido di potassio e carbonato di potassio:
C6H5NH 2 + ClC6H4COOH + KOH → C6H5N(H)− C6H4COOH + KCl + H2O
in cui si ha la formazione di un nuovo legame carbonio-azoto.
La reazione avviene in 2 ore sotto reflusso che comporta il riscaldamento della reazione chimica per un periodo di tempo specifico, mentre si raffredda continuamente il vapore prodotto riportandolo in forma liquida, utilizzando un condensatore. I vapori prodotti dalla reazione subiscono continuamente condensazione, tornando al pallone come condensato e in questo modo, si garantisce che la temperatura della reazione rimanga costante.
Un catalizzatore tipico è formato da ioduro di rame (I) CuI e 1,10-fenantrolina nota anche come o-fenantrolina indicata spesso come phen è un eterociclo aromatico in cui sono presenti tre anelli condensati di cui due contenenti azoto. Gli ioduri arilici sono agenti arilanti più reattivi rispetto ai cloruri arilici e gruppi elettronattrattori sull’alogenuro arilico accelerano anche l’accoppiamento.
Un altro esempio di reazione di Goldberg è costituito dalla reazione tra un’ammide come, ad esempio, la 2-idrossibenzammide nota come salicilamide e il bromobenzene che porta alla formazione di un’ammide N-sostituita.
La reazione, che ha una resa del 56%, avviene alla temperatura di 210°C in presenza di rame, carbonato di potassio e nitrobenzene.
Un altro esempio di reazione Goldberg è quella di cross-coupling selettiva di un’ammina con ioduro o bromuro di arile utilizzando un catalizzatore a base di rame (Cu) per fornire la corrispondente N -arilammina.
La reazione di Goldberg è un’alternativa alla reazione di amminazione di Buchwald-Hartwig dovuta a Stephen L. Buchwald e John F. Hartwig, detta anche amminazione di Buchwald-Hartwig che è una reazione di accoppiamento ossidativo da cui si ottiene la formazione di un legame carbonio-azoto.
Reazione tra bromuri arilici e ammidi
La N-arilazione delle ammidi ha ricevuto notevole attenzione negli ultimi decenni a causa della sua importante utilità sintetica. Sebbene l’arilazione delle ammidi catalizzate da palladio abbiano fatto grandi progressi, l’elevato costo del Pd e dei corrispondenti ligandi, nonché la difficoltà di rimuovere il Pd dai prodotti ne limitano l’applicazione.
Pertanto la N-arilazione delle ammidi catalizzata da rame che si realizza tramite la reazione di Goldberg costituisce una opzione interessante a causa del costo molto più contenuto del rame rispetto al platino.
Negli ultimi dieci anni sono stati ottenuti miglioramenti significativi nella reazione di Goldberg con l’introduzione di ligandi chelanti, che consentono questa trasformazione in condizioni di reazione significativamente più blande. Ad esempio si è trovato che diversi ligandi di tipo diamminico potrebbero facilitare notevolmente l’accoppiamento di alogenuri arilici con ammidi a basse temperature. Si è realizzata una reazione di Goldberg efficiente catalizzata dal rame a 90–110 °C tra bromuri arilici e ammidi che fornisce i prodotti desiderati in rese buone o eccellenti utilizzando N,N-dimetilglicina come legante.
